Charlie Gordon est un simple d'esprit. Il travaille à la boulangerie de M. Donner et n'a même pas conscience des moqueries amicales des autres ouvriers. Il n'a plus de contact avec sa famille depuis de nombreuses années. Il participe au cours pour adultes atardés du collège Beekman, où une psychologue, Miss Kinnian, tente de lui apprendre à lire et l'orthographe.
Le Dr Strauss et le Pr Namur ont identifié chez lui un certain potentiel qui les intéresse pour une expérience. Ils font passer des tests psychologiques à Charlie et lui demandent de rédiger chaque jour un compte-rendu de ses activités. Charlie devient leur cobaye humain pour subir une opération destinée à accroitre l'intelligence.
Cette opération a déjà été menée sur des animaux. Le dernier cobaye est Algernon, une souris blanche qui est ainsi devenue extrèmement intelligente.
C'est à travers les compte-rendus rédigés par Charlie que nous vivons son éveil au monde et que nous sommes les témoins de tout ce qu'il pense et ressent.
C'est un livre très fort, poignant, qui ne laisse pas indifférent.